गंभीर मेथिलेनेटेट्राहाइड्रोफोलेट रिडक्टेस (MTHFR) ची कमतरता ही एक दुर्मिळ ऑटोसोमल रेक्सेटिव्ह स्थिती आहे ज्यामुळे न्यूरोलॉजिकल लक्षणांचे विस्तृत स्पेक्ट्रम होते, प्रामुख्याने एन्सेफॅलोपॅथी, हायपोटोनिया, मायक्रोसेफली, फेफरे, विकासातील विलंब आणि एपनियाचे एपिसोड. हायड्रोसेफलस ही एक अतिरिक्त दुर्मिळ परंतु मान्यताप्राप्त गुंतागुंत आहे. ही स्थिती सामान्यत: बालपणात दिसून येते आणि उच्च विकृती आणि मृत्यूशी संबंधित आहे. MTHFR हे 5-मेथाइलटेट्राहायड्रोफोलेट (5-MTHF) तयार करण्यासाठी आवश्यक असलेले एन्झाइम आहे, जो रक्त-मेंदूचा अडथळा ओलांडण्यास सक्षम असलेल्या फोलेटचा एक प्रकार आहे आणि जो मेथिओनाइन सिंथेसद्वारे होमोसिस्टीन ते मेथिओनिनच्या रिमेथिलेशनसाठी सब्सट्रेट म्हणून आवश्यक आहे. MTHFR च्या कमतरतेतील पॅथॉलॉजी पूर्णपणे समजले नसले तरी, S-adenosylmethionine, एक महत्त्वाचा मिथाइल दाता, मेंदूतील मायलिनची निर्मिती आणि देखभाल करण्यासाठी आवश्यक आहे; मेथिलेशनमधील दोष स्थितीत दिसणाऱ्या न्यूरोलॉजिकल सिक्वेलमध्ये योगदान देण्याची शक्यता आहे. अकार्यक्षम फोलेट चयापचय ऑटिझमच्या पॅथोजेनेसिसमध्ये भूमिका बजावू शकते असा अंदाज आहे. मँगाफोलेट आणि फॉलिक ऍसिड, तसेच ल्युकोव्होरिन हे फोलेट सप्लिमेंट्स आहेत जे सामान्यतः फोलेटची कमतरता दूर करण्यासाठी वापरले जातात. गंभीर MTHFR विकार असलेल्या लोकांवरील काही विद्वानांच्या अभ्यासातून असे दिसून आले आहे की 15-60 mg/day या डोसमध्ये फक्त तोंडावाटे 5-MTHF कॅल्शियम मीठ म्हणून दिलेले उपचार, परंतु फॉलिक ऍसिड किंवा फॉलिनिक ऍसिड नसल्यामुळे CSF 5-MTHF मध्ये वाढ झाली. सेरेब्रल फोलेटच्या कमतरतेवर उपचार करण्यासाठी मॅग्नाफोलेटचे अद्वितीय फायदे प्रदर्शित करणे.